Le machiavélique psychiatre Hannibal Lecter établit une relation privilégiée avec un de ses patients, le profiler Will Graham, qu'il n'hésite pas à manipuler.
Le chef de l'unité comportementale du FBI, Jack Crawford, sollicite le profiler Will Graham pour enquêter sur un tueur en série. Graham, qui enseigne devant les étoiles montantes du FBI, rechigne. Crawford décide alors d'engager le psychiatre Hannibal Lecter pour aider le profiler à gérer son stress...
Will, devenu agent spécial au sein du FBI, enquête sur un meurtrier qui enterre vivantes ses victimes. Il collabore avec Graham et lui découvre de nombreuses qualités. De son côté, le journaliste Freddie Lounds tente d'obtenir des informations sur Will, dans l'espoir d'écrire un portrait détonnant. L'assassin utilise l'article pour se tenir au courant des avancées de l'enquête de police...
Abigail Hobbs sort du coma. Crawford la soupçonne d'être en partie complice de la folie meurtrière de son père, malgré les objections de ses collègues. Freddie Lounds révèle au frère de l'une des victimes qu'Abigail est sortie de l'hôpital. Celui-ci en profite pour s'introduire chez la jeune femme...
Une série de meurtres familiaux survient. Will est persuadé qu'ils ont été commis par des enfants kidnappés par une certaine Eva. Celle-ci constitue sa famille avec ces rapts, puis impose un lavage de cerveau intensif aux enfants pour les obliger à tuer leurs parents biologiques. Will et Hannibal sont sur ses traces. Abigail fait le deuil de sa famille perdue...
Will et son équipe recherchent un tueur en série qui a pour habitude de prélever la peau du dos de ses victimes, qu'il utilise ensuite pour fabriquer des ailes. Le jeune profiler peine à retourner sur le terrain. Hannibal tente de le soustraire à l'influence de Jack, son supérieur. Bella s'éloigne de Jack...
Abel Gideon est découvert inconscient dans sa cellule de la prison de haute sécurité de Baltimore. Il est aussitôt transporté à l'hôpital où, à peine arrivé, il tue l'infirmière qui s'occupait de lui. En découvrant la scène de crime, Will est pris de nausées tant Gideon semble s'être acharné sur la malheureuse...
Lorsqu'un corps, auquel des organes ont été prélevés, est découvert, Jack est persuadé que l'Eventreur de Chesapeake a fait une nouvelle victime. Will, de son côté, pense que ce meurtre est lié à une affaire de trafic d'organes. Hannibal, qui fait des cauchemars récurrents, débute une psychothérapie avec le docteur Du Maurier...
L'équipe de Jack Crawford enquête sur un tueur qui dénude les cordes vocales de ses victimes. Pendant les investigations, Will se montre distrait. Le jeune profiler est hanté par des bruits étranges qu'il est le seul à entendre. Au cours d'une de ses séances avec le docteur Du Maurier, Hannibal tente de décrire la nature de ses relations avec Will...
L'équipe de Jack traque un tueur en série, qui déterre ses victimes et utilise leurs corps pour créer une sorte de totem. Lorsque le cadavre de Nick Boyle est découvert, Jack et Alana interrogent Abigail sur sa mort. Celle-ci décide d'écrire un livre sur sa vie avec l'aide de Freddie Lounds. Ce faisant, la jeune femme délivre involontairement un de ses secrets les mieux cachés à Hannibal...
L'équipe de Jack enquête sur un double meurtre. Les visages des victimes ont été mutilés de la même façon. Will passe une IRM qui révèle qu'il souffre d'encéphalite. Hannibal intimide le médecin du jeune policier, exigeant ainsi de lui qu'il ne lui révèle pas la vérité sur son état de santé...
Après avoir échappé à la surveillance de la police, le docteur Gideon cherche à localiser les experts judiciaires qui ont dressé son profil psychologique. A la morgue, Jack et son équipe tentent d'identifier ses victimes potentielles. Pris de court, les agents du FBI découvrent le corps mutilé d'un psychiatre...
Après la mort de Georgia Madchen dans une explosion, Will est persuadé que le copycat est toujours vivant. Lorsque l'équipe de Jack relie Abigail aux victimes du tueur du Minnesota, il est trop tard : Will l'a déjà fait sortir de l'hôpital. Les hallucinations du jeune profiler s'intensifient. De son côté, Hannibal manipule Jack et le convainc que Will est capable de meurtre...
Will rentre du Minnesota sans Abigail, qu'il a involontairement laissé fuir. Jack et son équipe découvrent des preuves qui accablent Will : il aurait non seulement tué Abigail, mais serait également le copycat. Arrêté, le profiler parvient à s'évader et prend Hannibal en otage. Il emmène le psychiatre dans le Minnesota pour le forcer à admettre sa culpabilité...