Isaac Clarke je obyčajný inžinier, ktorý má za úlohu opraviť obrovskú loď triedy Planet Cracker, USG Ishimura, ale pritom zistí, že sa niečo strašne pokazilo. Posádka lodi bola zmasakrovaná a Isaacova milovaná partnerka Nicola sa stratila niekde na palube.
Teraz sa osamelý Isaac, vyzbrojený len svojimi inžinierskymi nástrojmi a schopnosťami, snaží rozlúštiť desivé tajomstvo toho, čo sa stalo na palube lode Ishimura, a zároveň dúfa, že nájde stratenú Nicole. Tvárou v tvár nepriateľským tvorom nazývaným nekromorfovia musí Isaac bojovať nielen o prežitie čoraz desivejších nástrah na palube, ale aj o svoje pomaly sa rozpadajúce duševné zdravie.
